咸话咸说
Posts Tags Categories About
咸话咸说

关于抗病毒药物阿兹夫定知多少

【编者按】：随着疫情的进一步发展，越来越多地听说、接触到国产小分子抗病毒药物阿兹夫定。阿兹夫定为何物？编者找到网上阿兹夫定相关资料，汇编在此。以供参详。需要指出的是：

  • 网络信息尤其是医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。
  • 部分信息，尤其是该药物历史相关部分存在部分争议，请读者自信判断。编者并不持有任何一方立场。
  • 本资料主要来源于维基百科中文版2023-01-08的材料，如有更新恕不同步，请读者自行查找比对。
  • 由于截至2023-01-08三期实验的不良反应情况无详细数据，目前在国内属于附条件的紧急授权使用，决策是否服用前需知晓此事。

以下是相关信息：

阿兹夫定

阿兹夫定（简称FNC）是中国大陆河南真实生物科技有限公司研发的抗病毒药物，用于治疗艾滋病3 和2019冠状病毒病4 。此物属核苷类（英语：Nucleoside analogue）小分子药物，有逆转录酶抑制剂、vif（英语：viral infectivity factor）抑制剂、RNA病毒聚合酶活性抑制剂5 。

阿兹夫定在2022年7月作为艾滋病药物售价是25.86元人民币/mg（片），每日推荐剂量3 mg。6 2022年11月，作为2019冠状病毒病药物的价格为每周350元（一瓶35片×1 mg/片）。7

相关信息 - 临床资料

<th>
  捷倍安、双新艾克
</th>

<td>
  2′-deoxy-2′-β-fluoro-4′-azidocytidine (FNC)、1-(4-叠氮-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶、RO-0622
</td>
商品名（英语：Drug nomenclature）
其他名称

相关信息 - 法律规范状态

<th>
  调研性新药 (investigational drug)
</th>

<td>
  处方药（附条件）
</td>
美国
中国

相关信息 - 药物动力学数据

<th>
  83%（大鼠、犬）[1]
</th>

<td>
  肝（[CYP3A]）[2]
</td>

<td>
  4小时（犬）[1]
</td>
生物利用度
药物代谢
生物半衰期

相关信息 - 识别信息

<th>
  4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-5-azido-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
</th>

<td>
  1011529-10-4
</td>

<td>
  <a href="https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24769759">24769759</a>
</td>

<td>
  <a href="https://www.drugbank.ca/drugs/DB16407">DB16407</a>
</td>

<td>
  <a href="https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.24717759.html">24717759</a>
</td>

<td>
  <a href="https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/IJ2XP0ID0K">IJ2XP0ID0K</a>
</td>

<td>
  <a href="https://www.ebi.ac.uk/chembldb/index.php/compound/inspect/ChEMBL519846">ChEMBL519846</a>
</td>
IUPAC命名法
CAS号
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL

相关信息 - 化学信息

<th>
  C9H11FN6O4
</th>

<td>
  286.22 g·mol−1
</td>

<td>
  C1=CN(C(=O)N=C1N)[C@H]2<a href="[C@@H]([C@](O2)(CO)N=[N+]=[N-]">C@H</a>O)F
</td>

<td>
  InChI=1S/C9H11FN6O4/c10-5-6(18)9(3-17,14-15-12)20-7(5)16-2-1-4(11)13-8(16)19/h1-2,5-7,17-18H,3H2,(H2,11,13,19)/t5-,6-,7+,9+/m0/s1<br />Key:KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N
</td>
化学式
摩尔质量
SMILES
InChI

适应症

阿兹夫定在中国受条件批准用于“与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者”，8 受2021年版中国诊疗指南推荐。9

2022年7月25日，阿兹夫定也应急附条件批准用于“治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者”，10 连续使用最长不超过14天。7 同年8月9日，中国国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室宣布阿兹夫定片被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。

不良反应

阿兹夫定抗HIV的二期试验是和多拉韦林（英语：Doravirine）及替诺福韦二吡呋酯联用，与拉米夫定联合两种药物组相比反应更轻。非常常见（>10%）的副作用包括头晕、转氨酶升高（英语：elevated transaminase）、呕吐和碱性磷酸酶升高。常见（>1%）的副作用包括恶心、血脂升高、发热、失眠、疲倦和腹泻。二期试验的详细不良反应数据可以在说明书12 和真实生物提供给国家医疗保障局的幻灯片文件中找到。9 说明书顶端有黑框警告，指明“服用本品后可能会产生中性粒细胞绝对值降低、总胆红素升高、谷草转氨酶升高、血糖升高的现象”12 。

阿兹夫定抗COVID-19的前瞻实验（n=10）未报告任何不良反应。13 三期实验的不良反应情况无详细数据，开发商称“不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险“。3

非人类模型

此外，中国药监局药品审评中心今年6月30日公示了阿兹夫定片的申请上市技术审评报告，显示了以下毒性：14

  • 遗传毒性：阿兹夫定在体外的Ames试验、CHL试验及小鼠体内微核试验中表现遗传毒性。
  • 生殖毒性：阿兹夫定在大鼠和兔中有生殖毒性。雄性NOAEL（未观察到不良反应水平（英语：No-observed-adverse-effect level））最低为5.0 mg/kg/d，雌性NOAEL最低为0.5 mg/kg/d。阿兹夫定可经鼠乳汁排出，对幼崽的NOAEL为1.5 mg/kg/d。
  • 长期用药：阿兹夫定在大鼠和犬中主要对免疫系统、骨髓、消化系统有毒性。最低的长期NOAEL为0.1 mg/kg/d（比格犬，连续39周）。

作为参考，此药在人类中的每日剂量为3 mg或5 mg，对60 kg的平均中国人15 而言相当于0.05–0.08 mg/kg/d。

相关历史

此章节的准确性有争议

FNC最早于2007年由郑州大学常俊标教授合成，并申请中国专利。[16]2008-09年，罗氏制药的科学家独立发现了这一物质，发现其对丙肝RNA聚合酶有强抑制作用，并将其命名为“阿兹夫定”。17 中国科学家在多种体外模型中寻找这一物质的其他生物活性，发现其可抑制人和鸭的乙肝病毒及HTLV-1。这两种病毒都有逆转录酶。[18][19]20

2011年，常俊标组发现此物质有较强的体外抗HIV活性。21 2014年，此物质的在鼠中的药代动力学已由蒋建东组基本明确。1 2019年3月，真实生物完成了此药物联合多拉韦林（英语：Doravirine）及替诺福韦二吡呋酯抗HIV-1的二期临床实验（NCT04109183）。9 2020年8月，常俊标组发现此物质中体外不但可以抑制逆转录酶，还可抑制Vif（英语：Viral infectivity factor），有双重抗艾滋功效。22 同月，中国国家药监局药品审评中心将此药列为first-in-class药物（英语：first-in-class medication），进入加快评审。2021年7月，药监局决定附条件批准此药。2021年11月的中国医学会/疾控中心艾滋病诊疗指南将此药列入了推荐列表。9 需要注意的是，二期试验的完整设计和结果未在任何地方发布（截至2022年12月），5 仅在说明书和真实生物提供给国家医疗保障局的幻灯片文件中有摘录。9

2020年2月，体外实验发现此物对一些冠状病毒有抑制作用。6 2020年10月，一个小规模（n=20）的前瞻性研究发现此物在轻、中度COVID-19患者中有正面效果。13 2022年4月，阿兹夫定被国家食品药品监督管理局批准进行抗2019冠状病毒病三期临床试验，从此阿兹夫定相继在中国和国外开展2019冠状病毒病治疗Ⅲ期临床试验，共有800多例患者入组，涵盖了2019冠状病毒病病例的轻症、中症及重症3 。2022年7月前，真实生物称完成了三期实验，称“在首次给药后的第7天，临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%”，“受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异”，“病毒清除时间为5天左右23 ”。2022年7月，此物受应急附条件批准。23 截至2022年12月，三期试验的完整设计和结果未在任何地方发布。

阿兹夫定发明人常俊标表示，“前期的科研临床试验与现在的临床效果证明，该药物对一些危重症的病人有非常好的疗效，且针对不同的SARS-CoV-2变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等），阿兹夫定具有用量小、治疗效果好、病毒下降速度快等特点”3 。[需要可靠医学来源]

真实生物称其研究团队包括真实生物的首席科学家杜锦发博士、董事长王朝阳、常务副总刘勇，中国医学科学院院士、王辰院士、彭小忠研究员，首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授，郑州大学第一附属医院余祖江教授、任志刚博士等3 。

国家卫健委12月12日发布《关于做好新冠肺炎互联网医疗服务的通知》24 ，明确可以在医疗机构通过互联网诊疗平台在线开具处方。

社会和文化

此药目前由河南真实生物科技有限公司授权，由北京协和药厂有限公司生产。[25][26]

真实生物拥有此药物的两个商标：双新艾克（1 mg、3 mg）为艾滋病药物，9 捷倍安（1 mg）为2019冠状病毒病药物。23 此药暂无仿制药。

真实生物拥有一个关于此药的专利，即常俊标在2007年发布的“2’-氟-4’-取代-核苷”类分子专利（CN101177442A）。[16]另有两个中国专利提及“阿兹夫定”的合成工艺，但似乎和真实生物无关。[27][28]罗氏对4’-取代-核苷类分子曾有一个2002年申请的专利（CN1516590A），但在转卖给Ribosciene后于2019年因未续费失效。29

参考来源

  1. ^ 跳转至：1.0 1.1 1.2 Peng, Y; Cheng, T; Dong, L; Zhang, Y; Chen, X; Jiang, J; Zhang, J; Guo, X; Guo, M; Chang, J; Wang, Q. Quantification of 2’-deoxy-2’-β-fluoro-4’-azidocytidine in rat and dog plasma using liquid chromatography-quadrupole time-of-flight and liquid chromatography-triple quadrupole mass spectrometry: Application to bioavailability and pharmacokinetic studies.. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. September 2014, 98: 379–86. PMID 24999865 . doi:10.1016/j.jpba.2014.06.019 .
  2. ^ Liu Y, Liu B, Zhang Y, Peng Y, Huang C, Wang N, et al. Intestinal absorption mechanisms of 2’-deoxy-2’-β-fluoro-4’-azidocytidine, a cytidine analog for AIDS treatment, and its interaction with P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein 2 and breast cancer resistance protein. European Journal of Pharmaceutical Sciences. July 2017, 105: 150–158. PMID 28487144 . S2CID 4252337 . doi:10.1016/j.ejps.2017.05.009 .
  3. ^ 跳转至：3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 河南广播电视台新乡记者站. “阿兹夫定（FNC）”获批上市：用量小、效果好、病毒下降速度快 . 中国青年网. 大象新闻. 2022-07-25 [2022-07-26]. 原始内容存档于2022-07-31.
  4. ^ 杨明. 郑州大学常俊标教授团队研发的首个国产抗新冠口服药获批上市 . 郑州大学. 2022-07-25 [2022-07-26]. （原始内容存档 于2022-08-09）.
  5. ^ 跳转至：5.0 5.1 Li, Guangdi; Wang, Yali; De Clercq, Erik. Approved HIV reverse transcriptase inhibitors in the past decade. Acta Pharmaceutica Sinica B. April 2022, 12 (4): 1567–1590. doi:10.1016/j.apsb.2021.11.009 . Moreover, azvudine exhibited broad-spectrum antiviral activities against HIV, HBV, and SARS-CoV-2, but not respiratory syncytial virus or influenza A virus.
  6. ^ 跳转至：6.0 6.1 叶志远. 概念追踪 | 首款国产新冠口服药获批上市！这些上市公司背后有合作(附概念股) . 智通财经. 2022-07-25 [2022-07-26]. （原始内容 存档于2022-07-26）.
  7. ^ 跳转至：7.0 7.1 柴嵘. 邵小芸 , 编. 新冠口服药阿兹夫定片线上开售，每瓶售价350元 . 北京日报. 2022-11-19 [2022-12-28]. （原始内容存档 于2022-12-31）.
  8. ^ 国家药监局附条件批准阿兹夫定片上市 . 国家药品监督管理局. 2021-07-21 [2022-12-30]. XZXK-2021-214. （原始内容存档 于2022-12-31） （中文）.
  9. ^ 跳转至：9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 真实生物. 阿兹夫定片（双新艾克） (PPTX). 2022-07-11 [2022-12-30]. 原始内容存档于2022-09-06.
  10. ^ 国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请 . 国家药品监督管理局. 2022-07-25 [2022-12-30]. XZXK-2022-217. （原始内容存档 于2022-12-31）.
  11. ^ 国家卫生健康委办公厅; 国家中医药局办公室. 关于将阿兹夫定片纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案的通知 . 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 2022-08-09 [2022-08-09]. （原始内容 存档于2023-01-03）.
  12. ^ 跳转至：12.0 12.1 阿兹夫定片说明书 (PDF). 戊戌数据. [2023-01-03]. （原始内容存档 (PDF)于2023-01-03） （中文）.
  13. ^ 跳转至：13.0 13.1 Ren, Z; Luo, H; Yu, Z; Song, J; Liang, L; Wang, L; Wang, H; Cui, G; Liu, Y; Wang, J; Li, Q; Zeng, Z; Yang, S; Pei, G; Zhu, Y; Song, W; Yu, W; Song, C; Dong, L; Hu, C; Du, J; Chang, J. A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial of Azvudine Tablets in the Treatment of Mild and Common COVID-19, a Pilot Study.. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany). October 2020, 7 (19): e2001435. PMID 35403380 . doi:10.1002/advs.202001435 .
  14. ^ 国家药品监督管理局药品审评中心. 阿兹夫定片(CXHS2000016-17 )申请上市技术审评报告 (PDF). 戊戌数据. 2022-06 [2023-01-03]. （原始内容存档 (PDF)于2023-01-03） （中文）.
  15. ^ 2014年国民体质监测公报 . 国家体育总局. 2015-11-25 [2023-01-04]. （原始内容 存档于2022-06-15）.
  16. ^ 跳转至：16.0 16.1 CN 101177442A ,常俊标; 包新洪 & 王强 et al.,“2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及其应用”,发表于2008-05-14,发行于2009-08-26
  17. ^ Smith DB, Kalayanov G, Sund C, Winqvist A, Maltseva T, Leveque VJ, et al. The design, synthesis, and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogues of 4’-azidocytidine against hepatitis C virus replication: the discovery of 4’-azido-2’-deoxy-2’-fluorocytidine and 4’-azido-2’-dideoxy-2’,2’-difluorocytidine. Journal of Medicinal Chemistry. May 2009, 52 (9): 2971–8. PMID 19341305 . doi:10.1021/jm801595c .
  18. ^ Wang, Qiang; Liu, Xiaobing; Wang, Qingduan; Zhang, Yan; Jiang, Jinhua; Guo, Xiaohe; Fan, Qingxia; Zheng, Liyun; Yu, Xuejun, FNC, a novel nucleoside analogue inhibits cell proliferation and tumor growth in a variety of human cancer cells , Biochemical Pharmacology, 2011-04-01, 81 (7): 848–855 [2022-12-31], ISSN 1873-2968 , PMID 21219886 , doi:10.1016/j.bcp.2011.01.001 , （原始内容存档 于2022-12-25）
  19. ^ Zheng, Liyun; Wang, Qiang; Yang, Xiaorui; Guo, Xiaohe; Chen, Lu; Tao, Le; Dong, Lihong; Li, Yujiang; An, Haoyun, Antiviral activity of FNC, 2’-deoxy-2’-β-fluoro-4’-azidocytidine, against human and duck HBV replication , Antiviral Therapy, 2012, 17 (4): 679–687 [2022-12-31], ISSN 2040-2058 , PMID 22452880 , doi:10.3851/IMP2094 , （原始内容存档 于2022-12-25）
  20. ^ Zhou, Yubing; Zhang, Yan; Yang, Xiaoang; Zhao, Jing; Zheng, Liyun; Sun, Changyu; Jiang, Jinhua; Yang, Qinghua; Wang, Qingduan, Novel nucleoside analogue FNC is effective against both wild-type and lamivudine-resistant HBV clinical isolates , Antiviral Therapy, 2012, 17 (8): 1593–1599 [2022-12-31], ISSN 2040-2058 , PMID 22910281 , doi:10.3851/IMP2292 , （原始内容存档 于2022-12-31）
  21. ^ Wang, Q; Hu, W; Wang, S; Pan, Z; Tao, L; Guo, X; Qian, K; Chen, CH; Lee, KH; Chang, J. Synthesis of new 2’-deoxy-2’-fluoro-4’-azido nucleoside analogues as potent anti-HIV agents.. European journal of medicinal chemistry. September 2011, 46 (9): 4178–83. PMID 21745701 . doi:10.1016/j.ejmech.2011.06.020 .
  22. ^ Sun, L; Peng, Y; Yu, W; Zhang, Y; Liang, L; Song, C; Hou, J; Qiao, Y; Wang, Q; Chen, J; Wu, M; Zhang, D; Li, E; Han, Z; Zhao, Q; Jin, X; Zhang, B; Huang, Z; Chai, J; Wang, JH; Chang, J. Mechanistic Insight into Antiretroviral Potency of 2’-Deoxy-2’-β-fluoro-4’-azidocytidine (FNC) with a Long-Lasting Effect on HIV-1 Prevention.. Journal of medicinal chemistry. 2020-08-13, 63 (15): 8554–8566. PMID 32678592 . doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00940 .
  23. ^ 跳转至：23.0 23.1 23.2 张敏; 许林艳. 黄浩 , 编. 首个国产抗新冠口服药附条件获批上市 . 新华网. 证券日报. 2022-07-26 [2022-07-26]. （原始内容存档 于2022-08-09）.
  24. ^ 国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制医疗救治组. 关于做好新冠肺炎互联网医疗服务的通知 . 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 2022-12-12 [2023-01-03]. 联防联控机制医疗发〔2022〕240号. （原始内容存档 于2023-01-03） （中文）.
  25. ^ 国产药品 ——“国药准字H20210035”基本信息 . 国家药品监督管理局. 2021-07-20 [2022-07-26]. （原始内容存档 于2022-12-31）.
  26. ^ 国产药品 ——“国药准字H20210036”基本信息 . 国家药品监督管理局. 2021-07-20 [2022-07-26]. （原始内容存档 于2022-12-31）.
  27. ^ CN 114149475A ,杨邵华; 李涛 & 刘沛 et al.,“一种合成阿兹夫定的工艺方法”,发表于2022-03-08
  28. ^ CN 111892636A ,邓伟侨; 姜淑超 & 于铁 et al.,“一种阿兹夫定的合成方法”,发表于2020-11-06
  29. ^ 李拓; 陈闷雷. 真实生物的真实面目 . 果壳硬科技. 2022-08-10 [2022-12-30]. （原始内容存档 于2022-08-22）.